肠道"有益"菌/色氨酸代谢的另一面：抑炎症，却助癌 | 热心肠日报

今天是第2084期日报。

Cell子刊：肠道菌群的色氨酸代谢产物可抑制抗肿瘤免疫

Immunity[IF:31.745]

① 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）具有高芳香烃受体（AhR）活性；② AhR被抑制可降低胰腺导管腺癌（PDAC）的生长，提高免疫检查点阻断的治疗效果，增加瘤内浸润IFNγ+CD8+ T细胞的比例；③ 机制上，巨噬细胞的AhR活性依赖于乳杆菌将膳食色氨酸代谢为吲哚，移除膳食色氨酸可降低TAM的AhR活性，促进瘤内TNFα+IFNγ+CD8+ T的聚集，而饮食中添加吲哚则可阻断这种效应；④ PDAC病人中，AHR高表达与快速的疾病进展和死亡、免疫抑制性TAM表型有关。

Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity
02-08, doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006

【主编评语】芳香烃受体（AhR）是色氨酸代谢产物的感知器，也是一种有效的免疫调节因子。Immunity近期发表的文章，发现肿瘤相关巨噬细胞上的AhR被肠道菌群产生的色氨酸代谢产物吲哚激活，进而抑制炎症性T细胞的浸润，促进肿瘤生长。而且在PDAC病人中，巨噬细胞AHR的高表达与较差的治疗结果具有相关性。（@章台柳）

国内团队：幽门螺杆菌促胃癌的新机制

Gastroenterology[IF:22.682]

① 幽门螺杆菌感染通过NF-κB依赖性机制诱导RASAL2表达，NF-κB直接与RASAL2启动子结合，激活其转录；② 基因沉默和异位过表达发现RASAL2上调β-连环蛋白的转录活性，RASAL2直接结合AKT/β-连环蛋白信号轴进而抑制PP2A活性；③ 功能上沉默RASAL2可降低核内β-连环蛋白水平，抑制肿瘤球体和类器官的形成；④ 移植胃癌小鼠模型中，RASAL2的缺失导致肿瘤生长受损；⑤ 临床病理学分析提示RASAL2异常过表达与人胃癌不良预后及化疗耐药相关。

Helicobacter pylori-induced RASAL2 through activation of NF-kB promotes gastric tumorigenesis via β-catenin signaling axis
02-05, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.046

【主编评语】幽门螺杆菌是胃癌的重要危险因子。福建医科大学附属协和医院的黄昌明与国外团队合作在Gastroenterology上发表文章，发现幽门螺杆菌感染可通过NF-κB/RASAL2/PP2A/β-catenin轴，促进胃癌发生。研究为感染、炎症和胃癌发生之间的关联提供了新的证据。（@章台柳）

武汉协和医院：KIAA1199促进结直肠癌肝转移的机制

Hepatology[IF:17.425]

① KIAA1199通过增加肝脏的中性粒细胞浸润，以促进结直肠癌肝转移；② KIAA1199增强中性粒细胞的促转移表型，并损伤CD8+ T细胞免疫；③ KIAA1199通过CXCL/CXCR2轴促进对中性粒细胞的招募，抑制该轴可减少结直肠癌肝转移；④ 机制上，KIAA1199通过与TGFβ受体互作，激活TGFβ/SMAD3/CXCL信号通路，从而促进对中性粒细胞的招募；⑤ 利用吡非尼酮抑制KIAA1199的表达，可抑制结肠癌小鼠模型的肿瘤生长，并增强其对PD-1单抗治疗的应答。

KIAA1199 Drives Immune Suppression to Promote Colorectal Cancer Liver metastasis by Modulating Neutrophil Infiltration
02-02, doi: 10.1002/hep.32383

【主编评语】先前的研究发现，KIAA1199在结直肠癌侵袭及转移中发挥重要作用。华中科技大学同济医学院附属协和医院的张涛团队与任精华团队在Hepatology上发表的一项最新研究，发现在结直肠癌患者中，KIAA1199的高表达与肝转移相关。在结肠癌小鼠模型中，KIAA1199可通过TGFβ-CXCL3/1-CXCR2轴增加肝脏的中性粒细胞浸润，从而促进结直肠癌肝转移。遗传阻断或药物抑制KIAA1199，可恢复肿瘤免疫细胞浸润，抑制肿瘤进展，并增强免疫检查点抑制剂的疗效。（@aluba）

Science子刊：阿司匹林如何预防大肠癌

Science Advances[IF:14.136]

① 在炎症相关结直肠癌（I-CRC）中，阿司匹林提高免疫调节性阿司匹林触发的特异性促分解介质（AT-SPMs）浓度，包括AT-lipoxin A4和AT-resolvin D1；② 阿司匹林下调结肠黏膜巨噬细胞和CD8+T细胞中免疫检查点蛋白PD-1表达；③ 抑制AT-SPM生物合成或敲除AT-SPM受体可逆转阿司匹林对巨噬细胞和CD8+ T细胞的免疫调节作用，并消除其在I-CRC期间的保护作用；④ 给小鼠补充AT-SPM可再现阿司匹林在I-CRC中的免疫定向作用。

Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer
02-02, doi: 10.1126/sciadv.abl5420

【主编评语】阿司匹林被推荐用于预防结直肠癌，但其免疫调节作用的机制尚不完全清楚。Science Advances近期发表的文章，发现在炎症相关结直肠癌(I-CRC)中，阿司匹林通过分解产生免疫调节性阿司匹林触发的特异性促分解介质（AT-SPMs），进而调控巨噬细胞和CD8+ T细胞的PD-1表达，进而调控肿瘤进展。（@章台柳）

新乡医学院：TIPE2调节肠道肿瘤发生

Cancer Immunology Research[IF:11.151]

① TIPE2在小鼠肠道肿瘤和人类结直肠癌（CRC）中显著上调，TIPE2 mRNA的高表达与CRC患者生存时间缩短相关；② TIPE2缺乏显著抑制偶氮甲烷/DSS诱导的CRC和Apcmin/+小鼠CRC的发展；③ TIPE2缺乏通过限制炎症减轻结肠炎严重程度，并阻止结肠炎期间结肠髓样细胞死亡；④ 将TIPE2缺乏的骨髓移植到野生小鼠可抑制其致瘤表型，表明TIPE2特异性地在造血系统发挥作用；⑤ TIPE2缺失小鼠的肠道菌群改变，而限制大肠杆菌可减少肠道炎症并降低结肠肿瘤发病率。

Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2 Fosters Tumor-Associated Microbiota to Promote the Development of Colorectal Cancer
01-31, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0666

【主编评语】新乡医学院的娄运伟和王辉与团队在Cancer Immunology Research发表文章发现，造血系统的TIPE2通过调节肠道菌群发挥抗肿瘤免疫，表明TIPE2可能是治疗结直肠癌的新治疗靶点。（@章台柳）

国内团队Cell子刊：路路通酸或能靶向治疗结肠癌

Cell Reports[IF:9.423]

① 中药单体路路通酸（LDA）可靶向TNF受体相关因子2（TRAF2）抑制Wnt/β-catenin通路，抑制结肠癌生长；② 机制上，TRAF2通过其C端与β-cateninN端结合从而上调Wnt通路，但LDA可破坏二者结合；③ 结肠癌细胞中形成TRAF2/β-catenin/TCF4/TNIK转录复合物，TRAF2对此复合物的形成必不可少；④ LDA可以破坏TRAF2/β-catenin和β-catenin/TCF4之间的连接；⑤ TRAF2是结肠癌Wnt/β-catenin通路的正调控因子，靶向TRAF2的LDA具有潜在药物开发前景。

Liquidambaric acid inhibits Wnt/β-catenin signaling and colon cancer via targeting TNF receptor-associated factor 2
02-01, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110319

【主编评语】结直肠癌是发生率排在第三位的恶性肿瘤。Wnt/β-catenin信号通路异常是导致结直肠癌的重要的原因，有80%的患者显示该信号通路活性的异常。因此，靶向Wnt/β-catenin信号通路在结直肠癌的治疗中具有重要的意义。然而，迄今为止人们尚未找到可以有效在临床上使用的靶向药物。近期，上海中医药大学屈祎、张卫东和柯细松与上海科技大学郝丕良作为共同通讯作者，在Cell子刊Cell Reports上报道了他们针对天然产物中药单体路路通酸（LDA）的研究成果，他们发现LDA可以有效靶向抑制TNF受体相关因子2（TRAF2），从而抑制Wnt/b-catenin通路信号的传导，抑制结肠癌的进展。这一研究成果一方面阐明了TRAF2是Wnt/β-catenin信号和结肠癌的致癌调控因子，而且为其临床治疗提供了一种靶向TRAF2的天然产物。（@Zhonghua）

曹海龙等：早期定植LGG可抑制肠道肿瘤形成

British Journal of Cancer[IF:7.64]

① 从妊娠第18天到自然分娩，饲喂相同受孕日期小鼠（10^8 CFU/天）及子代小鼠（出生后0-5天；10^7 CFU/天）LGG活菌或灭活的LGG；② 生命早期LGG定植显著促进小鼠肠道发育，抑制低度肠道炎症，改变断奶期（3 周龄）后代菌群组成；③ 早期LGG定植可降低小鼠成年期（12周龄）肠道肿瘤多样性，可能与抑制Wnt信号传导和促进肿瘤细胞凋亡有关；④ 具有潜在抗肿瘤作用的双歧杆菌和厌氧菌在成年期增加，导致肿瘤形成的消化链球菌属则减少。

Early life Lactobacillus rhamnosus GG colonisation inhibits intestinal tumour formation
01-28, doi: 10.1038/s41416-021-01562-z

【主编评语】研究显示，鼠李糖乳杆菌GG（LGG）在生命早期的定植对健康有长期积极的影响。天津医科大学的曹海龙、Weilong Zhong和姜葵作为共同通讯作者在British Journal of Cancer发表文章，发现LGG在生命早期的定植有助于抑制子代成年期的肠道肿瘤形成。（@章台柳）

浙江大学：FXR下调影响菌群，促大肠癌

Pharmacological Research[IF:7.658]

① 法尼醇X受体（FXR）在结直肠癌（CRC）患者体内表达普遍降低，导致胆汁酸(BAs)代谢紊乱；② 改变的胆汁酸谱塑造了不同的肠道菌群，并上调分泌型免疫球蛋白A（sIgA）表达；③ BAs和sIgA的双重调控促进肠毒素脆弱拟杆菌的黏附和生物膜形成，促进CRC发生；④ 在结肠炎相关肠癌小鼠的肠道黏膜中，肠毒素脆弱拟杆菌的丰度显著增加，引起促癌和多级炎症反应，最终促进结直肠癌发生发展。

Downregulation of the farnesoid X receptor promotes colorectal tumorigenesis by facilitating enterotoxigenic Bacteroides fragilis colonization
01-29, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106101

【主编评语】浙江大学的余露山团队在Pharmacological Research发表文章，发现结直肠癌患者的FXR下调导致胆汁酸代谢的失调，而胆汁酸代谢影响sIgA和肠道菌群，从而促进结直肠癌的发生发展。（@章台柳）

NEJM：O药联合治疗或是进展期食管鳞癌患者的新选择

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 970名未经治疗且不可切除的进展期复发或转移食管鳞状细胞癌患者随机等分为3组，分别接受纳武单抗+化疗、纳武单抗+伊匹单抗、单独化疗；② 在所有患者中，或在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，相比于单独化疗组，纳武单抗+化疗组及纳武单抗+伊匹单抗组的中位总生存期均显著延长；③ 在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，相比于单独化疗组，纳武单抗+化疗组（而非纳武单抗+伊匹单抗组）的中位无进展生存期显著延长。

Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma
02-03, doi: 10.1056/NEJMoa2111380

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验结果，在970名未经治疗且不可切除的进展期复发或转移食管鳞状细胞癌患者中发现，相比于单独化疗，纳武单抗（nivolumab）联合化疗或联合伊匹单抗（ipilimumab）均可显著延长患者的总生存期。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：章台柳，九卿臣，柚子表妹，乃禾，种一颗西柠檬，aluba

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